藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。今天創(chuàng)測科技藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱公司小編分享第一部資料。

    一、原料藥

    原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。

    (一)影響因素試驗(yàn)

    此項試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。

    1．高溫試驗(yàn)

    供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。若供試品有明顯變化(如含量下降5％)，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

    2．高濕度試驗(yàn)

    供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上，則在相對濕度75％±5％條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5％以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗(yàn)。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5～60℃，相對濕度75％±1％)或KNO3飽和溶液(25℃，

相對濕度92.5％)。

    3．強(qiáng)光照射試驗(yàn)

供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進(jìn)入光照箱。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計實(shí)驗(yàn)，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。

    (二)加速試驗(yàn)

    此項試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對濕度60％±5％的情況下(可用NaNO2飽和溶液，25～40℃相對濕度64％～61.5％)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時間仍為6個月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20～60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其

他適宜設(shè)備。    對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

    (三)長期試驗(yàn)

    長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25℃±2℃進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95％可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗(yàn)沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個月)，也可用統(tǒng)計分析以確定藥物的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其最短的時間為有效期。

如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。

    對溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

    原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。

    (四)關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計分析方法

    一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值，以標(biāo)示量(％)對時間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點(diǎn)標(biāo)示量的計算值(y)，然后計算標(biāo)示量(y)95％單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y±z

                             ┌─────────

                             │1     (Xo－X)<2>

      Z=t<[N]>－2.S.│—＋———————

                            √ N    ∑(Xi－X)<2>

式中  t<[N]>-2為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值，可從統(tǒng)計學(xué)書中查到，N為數(shù)組；

┌————

    │   Q

  S=│————；            

   √   N－2        

  Q=Lyy-bLxy；b為直線斜率；

  Lyy為y的離差平方和；

  Lyy為xy離差乘積之和。

  Lyy＝∑y<2>-(∑y)<2>/N

  Lxy＝∑xy-(∑x)(∑y)/N

式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值。

    將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對應(yīng)的時間，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。

我們將在下一篇介紹第二部分